Trabajó como fotógrafo de guerra entre 1961 y 1964 en la guerra de Vietnam. En 1967 decidió trabajar como fotógrafo freelance y se convirtió en el fotógrafo oficial de City Walls Inc. Estudió después escultura en la Cooper School Of Fine Arts de Brooklyn donde consiguió un titulo en artes en 1974. Después de que la universidad de Columbia le concediera una beca terminó sus estudios en la Universidad de Nuevo México en Alburquerque Columbia le concediera una beca, terminó su Máster en Bellas Artes.
Según el propio Witkin su particular visión y sensibilidad provienen de un episodio que presenció siendo pequeño, un accidente automovilístico en el que una niña resulto decapitada. También cita las dificultades en su familia como una influencia. Su artista favorito y gran influencia es Giotto.
Sus fotos suelen involucrar temas y cosas tales como muerte, sexo, cadáveres (o partes de ellos) y personas como enanos, transexuales, hermafroditas o gente con deformaciones físicas. Sus complejos tableax a menudo evocan pasajes bíblicos o pinturas famosas.